Wytyczne i zalecenia dotyczące analizy laboratoryjnej w diagnostyce i leczeniu cukrzycy

Cukrzyca jest to grupa zaburzeń metabolicznych, dotycząca metabolizmu węglowodanów. W ich przebiegu glukoza jest jednocześnie niedostatecznie wykorzystywana, jak i nadprodukowana, co powoduje hiperglikemię.

Klasyfikacja cukrzycy

Chorobę tradycyjnie klasyfikuje się na kilka kategorii klinicznych. Cukrzyca typu 1 jest zwykle spowodowana autoimmunologicznym zniszczeniem komórek β wysp trzustkowych, przez co trzustka nie jest w stanie syntetyzować i wydzielać insuliny.

Cukrzyca typu 2 wynika z połączenia insulinooporności i niewystarczającego wydzielania insuliny.

Cukrzyca ciążowa (GDM), która bardziej przypomina cukrzycę typu 2 niż typ 1, rozwija się w około 17% ciąż. Ustępuje zwykle po porodzie i jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 w późniejszym wieku.

Cukrzyca typu 2 jest najczęstszą postacią i stanowi od 85% do 95% przypadków cukrzycy w krajach rozwiniętych.

Wytyczne ADA i AACC

Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne (ADA) i Amerykańskie Stowarzyszenie Chemii Klinicznej (AACC) wydały w latach 2002 i 2011 „Wytyczne i zalecenia dotyczące analizy laboratoryjnej w diagnostyce i leczeniu cukrzycy”.  Zalecenia te zostały obecnie zaktualizowane w oparciu o nowe dowody naukowe.

Najnowsze wytyczne skupiają się przede wszystkim na laboratoryjnych aspektach badań w kierunku cukrzycy. Są skierowane przede wszystkim do pracowników laboratoriów, lekarzy, pielęgniarek i innych pracowników ochrony zdrowia zaangażowanych w opiekę nad osobami chorymi na cukrzycę. Z wytycznych mogą korzystać także osoby chore na cukrzycę.

Glukoza

Zaburzony metabolizm węglowodanów leżący u podstaw cukrzycy objawia się hiperglikemią. Dlatego też przez wiele lat pomiar poziomu glukozy we krwi był jedynym kryterium diagnostycznym.

Strategia ta jest pośrednia, ponieważ hiperglikemia odzwierciedla skutek zaburzeń metabolicznych, a nie przyczynę. Nie mniej jednak do czasu ustalenia podstawowej patofizjologii molekularnej choroby pomiar glikemii prawdopodobnie pozostanie podstawową metodą diagnostyczną.

W celu ustalenia rozpoznania cukrzycy należy oznaczać glikemię na czczo w osoczu żylnym, przy czym wartość diagnostyczna cukrzycy wynosi ≥7,0 mmol/l (≥126 mg/dl).

Badanie w celu wykrycia cukrzycy typu 2 u osób bez objawów, wcześniej było kontrowersyjne, natomiast obecnie jest zalecane u osób z grupy ryzyka rozwoju tej choroby.

Badania przesiewowe są zalecane z kilku powodów. W przeszłości oceniano, że początek cukrzycy typu 2 występuje na około 4–7 (lub więcej) lat przed rozpoznaniem klinicznym, a dowody epidemiologiczne wskazują, że powikłania mogą wystąpić kilka lat przed rozpoznaniem.

Bardziej konsekwentne badania przesiewowe w populacjach wysokiego ryzyka w kolejnych latach mogą skrócić zarówno okres nierozpoznanej cukrzycy, jak i częstość występowania powikłań w momencie rozpoznania.

U osób z wysokim ryzykiem cukrzycy zaleca się badanie przesiewowe za pomocą HbA1_{c ,} FPG lub 2-godzinnego OGTT.

Jeśli HbA1_c wynosi <5,7% (<39 mmol/mol), FPG wynosi 5,6 mmol/L (<100 mg/dL) i/lub stężenie glukozy w osoczu w ciągu 2 godzin wynosi <7,8 mmol/L (<140 mg/dL), badania należy powtarzać w odstępach 3-letnich.

W przypadku badań przesiewowych u osób z grupy wysokiego ryzyka należy oznaczać stężenie glukozy w osoczu żylnym.

ADA proponuje, aby wszystkie bezobjawowe osoby w wieku 35 lat i więcej zostały poddane badaniom przesiewowym w placówce opieki zdrowotnej raz na 3 lata.

Natomiast u osób z nadwagą lub otyłością, u których występuje jeden lub więcej innych czynników ryzyka cukrzycy zaleca przeprowadzać badania w młodszym wieku lub częściej.

Osoby ze stanem przedcukrzycowym (tzn. ze stężeniem glukozy niespełniającym kryteriów cukrzycy, ale przekraczającym normę) powinny badać się co roku.

Ze względu na coraz częstsze występowanie cukrzycy typu 2 u dzieci obecnie zaleca się przeprowadzanie u nich  badań przesiewowych. Począwszy od 10 roku życia (lub na początku okresu dojrzewania, jeśli dojrzewanie następuje w młodszym wieku) badania należy wykonywać co 3 lata u młodzieży z nadwagą, u której występuje jeden lub więcej czynników ryzyka.

Nie zaleca się rutynowego oznaczania stężenia glukozy w osoczu w laboratorium jako podstawowego sposobu monitorowania lub oceny leczenia chorych na cukrzycę. Laboratoryjne badanie poziomu glukozy w osoczu można wykorzystać w celu uzupełnienia informacji z innych badań lub oceny dokładności samokontroli.

Pobranie krwi do badania laboratoryjnego

Krew do analizy stężenia glukozy w osoczu na czczo należy pobierać rano, po całonocnym poszczeniu (co najmniej 8 godzin). W tym czasie pacjent może spożywać wodę według własnego uznania.

Glukozę można oznaczyć w pełnej krwi, surowicy lub osoczu, ale do diagnozy zaleca się osocze (należy pamiętać, że chociaż zarówno ADA, jak i WHO zalecają badanie osocza żylnego, WHO akceptuje także pomiar glukozy we krwi włośniczkowej. Częstotliwość pomiaru glukozy we krwi jest podyktowana sytuacją kliniczną. Stężenie glukozy u zdrowych osób zmienia się wraz z wiekiem. Przedziały referencyjne u dzieci wynoszą od 3,3 do 5,6 mmol/l (60 do 100 mg/dl), podobnie jak zakres wartości dla dorosłych wynoszący od 4,1 do 5,5 mmol/l (74 do 99 mg/dl). Należy pamiętać, że do rozpoznania cukrzycy stosuje się kryteria ADA i WHO, a nie wartości referencyjne.

Glukometry a pomiar stężenia glukozy

Przenośne mierniki do pomiaru stężenia glukozy we krwi są używane w trzech głównych sytuacjach:

• przez osoby chore na cukrzycę w codziennych czynnościach;          
• w przychodniach; 
• w placówkach opieki ostrej i przewlekłej.

Próbki krwi włośniczkowej stosowane w glukometrach zazwyczaj pobiera się przez nakłucie skóry, zwykle opuszkiem palca. Korzystanie z glukometrów przez osoby chore na cukrzycę było przez lata określane jako samokontrola poziomu glukozy we krwi (SMBG), ale ADA zastąpiła ten termin terminem monitorowanie poziomu glukozy we krwi (BGM).

Pomiary wykonane glukometrem służą do kierowania terapią, zwłaszcza przy dostosowywaniu dawkowania insuliny. Nie należy stosować przenośnych glukometrów w diagnostyce cukrzycy, w tym cukrzycy ciążowej.

U wszystkich chorych na cukrzycę stosujących intensywne schematy insulinoterapii (wielokrotne wstrzyknięcia lub terapię pompą insulinową) i niestosujących ciągłego monitorowania glikemii (CGM) zaleca się częste monitorowanie glikemii (BGM).

Hipoglikemia stanowi główne ryzyko w leczeniu cukrzycy, a BGM lub CGM mogą pomóc w wykryciu i uniknięciu tego potencjalnie zagrażającego życiu powikłania. Ryzyko hipoglikemii obserwuje się przede wszystkim u osób leczonych insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, a ryzyko znacznie wzrasta, gdy terapia farmakologiczna jest ukierunkowana na utrzymanie stężenia glukozy na poziomie zbliżonym do obserwowanego u osób bez cukrzycy.

Osoby chore na cukrzycę należy poinstruować w zakresie prawidłowego korzystania z glukometrów, w tym techniki pobierania próbek i stosowania kontroli jakości.

W szpitalach i placówkach intensywnej terapii personel wykonujący badania przyłóżkowe, w tym pielęgniarki, powinien używać glukometrów przeznaczonych do użytku profesjonalnego. Podczas badania noworodków personel powinien używać wyłącznie glukometrów przeznaczonych do stosowania u noworodków.

Jeśli nie stosuje się CGM, osoby stosujące wielokrotne wstrzyknięcia insuliny w ciągu dnia należy zachęcać do wykonywania BGM z częstotliwością odpowiednią do ich schematu dawkowania insuliny, zazwyczaj co najmniej 4 razy dziennie. Częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi w celu ukierunkowania terapii insuliną stanowi część standardowego leczenia osób chorych na cukrzycę typu 1. Monitorowanie poziomu glukozy we krwi rzadziej niż trzy do czterech razy dziennie u dorosłych i młodzieży wiąże się z mniej skuteczną kontrolą glikemii mierzonej za pomocą HbA1c.

Cukrzyca ciążowa

Przez wiele lat cukrzycę ciążową (GDM) definiowano jako nietolerancję glukozy dowolnego stopnia, która pojawiła się lub została pierwszy raz rozpoznana w czasie ciąży. Dotyczyło to także niezdiagnozowanej cukrzycy.

Jednak wraz ze wzrostem częstości występowania niezdiagnozowanej cukrzycy typu 2 u kobiet w wieku rozrodczym definicja uległa zmianie. Wszystkie kobiety w ciąży obciążone czynnikami ryzyka cukrzycy powinny zostać poddane badaniu w kierunku niezdiagnozowanego stanu przedcukrzycowego i cukrzycy podczas pierwszej wizyty prenatalnej, stosując standardowe kryteria diagnostyczne.

Wszystkie kobiety w ciąży, u których wcześniej nie stwierdzono cukrzycy, należy zbadać pod kątem GDM w 24–28 tygodniu ciąży. Można zastosować protokół jednoetapowy lub dwuetapowy, w zależności od preferencji regionalnych. Kobiety z GDM powinny wykonywać BGM na czczo i po posiłku, aby zapewnić optymalną kontrolę glikemii.

Docelowe wartości glukozy to

• FPG <5,3 mmol/l (<95 mg/dl) i
• 1 godzina po posiłku <7,8 mmol/l (<140 mg/dl)
• lub 2 godziny po posiłku <6,7 mmol/l (<120 mg/dL).

Homeostaza glukozy w ciąży różni się od stanu niebędącego w ciąży. Niezależny od insuliny wychwyt glukozy przez płód i łożysko prowadzi do obniżenia wartości glukozy na czczo, natomiast diabetogenne hormony łożyskowe powodują poposiłkową hiperglikemię i nietolerancję węglowodanów.

Dlatego ADA zaleca, aby w przypadku GDM mierzyć glikemię zarówno na czczo, jak i po posiłku, za pomocą BGM. Kobiety z GDM należy badać w kierunku stanu przedcukrzycowego lub cukrzycy od 4 do 12 tygodni po porodzie, stosując kryteria OGTT niebędące w ciąży. U kobiet z GDM w wywiadzie należy wykonywać badania przesiewowe w kierunku cukrzycy przez całe życie, stosując standardowe kryteria niebędące w ciąży, co najmniej co 3 lata.

Glukoza w moczu

Nie zaleca się oznaczania stężenia glukozy w moczu w rutynowej opiece nad pacjentami chorymi na cukrzycę. Pomiar glukozy w moczu, kiedyś cecha charakterystyczna leczenia cukrzycy w warunkach domowych, został obecnie zastąpiony monitorowaniem poziomu we krwi.

Półilościowe monitorowanie glikemii w moczu nie odzwierciedla dokładnie stężenia glukozy w osoczu. Chociaż stężenie glukozy w moczu jest wykrywalne u osób ze znacznie podwyższonym stężeniem glukozy we krwi, nie dostarcza informacji o stężeniu glukozy we krwi poniżej zmiennego progu glukozy w nerkach (około 10 mmol/l [180 mg/dl]).

Jest to duże ograniczenie w monitorowaniu cukrzycy zgodnie z zaleceniami współczesnej opieki. Co więcej, stopień stężenia glukozy w moczu przez nerki będzie miał wpływ na stężenie glukozy w moczu i uwzględniane będą jedynie średnie wartości glukozy pomiędzy mikcjami, co jeszcze bardziej minimalizuje wartość oznaczeń glukozy w moczu.

Ketoza

Osoby podatne na ketozę (chorujące na cukrzycę typu 1, przebytą cukrzycową kwasicę ketonową (DKA) lub leczone inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT)) powinny mierzyć zawartość ciał ketonowych w moczu lub krwi, jeśli mają niewyjaśnioną hiperglikemię lub objawy ketozy (bóle brzucha, nudności) i zasięgnąć porady lekarza w przypadku zwiększonego stężenia ciał ketonowych w moczu lub krwi.

Ciała ketonowe są zwykle obecne w moczu i krwi, ale w bardzo niskich stężeniach (np. całkowita zawartość ciał ketonowych w surowicy <0,5 mmol/l).

Zwiększone stężenie ketonów u osób ze stwierdzoną cukrzycą lub u wcześniej niezdiagnozowanych osób z hiperglikemią sugeruje zbliżającą się lub już rozwiniętą DKA, czyli stan nagły.

Dwa główne mechanizmy odpowiedzialne za wysokie stężenie ketonów u osób chorych na cukrzycę to zwiększona produkcja trójglicerydów i zmniejszone wykorzystanie w wątrobie, zarówno w wyniku bezwzględnego lub względnego niedoboru insuliny, jak i zwiększonego stężenia hormonów kontrregulacyjnych, w tym kortyzolu, epinefryny, glukagonu i hormonu wzrostu. Do rozpoznania DKA należy stosować specyficzny pomiar stężenia β-hydroksymaślanu (βOHB) we krwi i można go stosować do monitorowania w trakcie leczenia DKA.

Hemoglobina A

Rolę HbA1c w diagnostyce cukrzycy po raz pierwszy zaproponowano i wdrożono w 2009 r. Wytyczne były z biegiem czasu aktualizowane. Pewną rolę odegrało także kilka technicznych zalet oznaczania HbA1c w porównaniu z oznaczaniem glukozy, takich jak stabilność przedanalityczna i zmniejszona zmienność biologiczna.

Wreszcie, kliniczna wygoda oznaczania HbA1c , która nie wymaga na czczo prowokacji glukozą, doprowadziła do coraz częstszego stosowania badania HbA1c w diagnostyce.

Wartość HbA1c wynosząca 6,5% (48 mmol/mol) lub większa jest uważana za diagnostyczną. Zaleca się potwierdzenie powtórnym badaniem HbA1c w innej próbce lub badaniem glukozy.

Częstotliwość wykonywania badań HbA1c w celach diagnostycznych nie została ustalona, ​​ale właściwe wydają się wytyczne podobne do tych dotyczących oznaczania poziomu glukozy. Nie zaleca się oznaczania HbA1c w badaniach przesiewowych lub diagnostyce cukrzycy ciążowej.

Badania przesiewowe w kierunku cukrzycy pozwolą także zidentyfikować populacje, w których HbA1c jest podwyższony, ale nie na tyle wysoki, aby kwalifikować się jako cukrzyca (≥6,5%).

ADA zaleca poziom HbA1c od 5,7% do 6,4% jako poziom określający wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy w przyszłości (stanu przedcukrzycowego).

Do diagnozowania cukrzycy należy stosować wyłącznie metody oznaczania HbA1c posiadające certyfikat NGSP.

U większości osób chorych na cukrzycę należy rutynowo oznaczać HbA1c (zwykle co 3 miesiące do osiągnięcia akceptowalnych, zindywidualizowanych wartości docelowych, a następnie nie rzadziej niż co 6 miesięcy) w celu udokumentowania stopnia kontroli glikemii. Pomiar HbA1c jest szeroko stosowany w rutynowym monitorowaniu długoterminowego stanu glikemii u osób chorych na cukrzycę.

HbA1c służy jako wskaźnik średniej glikemii, miara ryzyka rozwoju powikłań cukrzycy i, co najważniejsze, do wyznaczania celów leczenia osób chorych na cukrzycę. ADA, praktycznie wszystkie inne organizacje specjalizujące się w endokrynologii i organizacje niespecjalistyczne zalecają oznaczanie HbA1c u wszystkich osób chorych na cukrzycę w celu udokumentowania stopnia kontroli glikemii i oceny odpowiedzi na leczenie.

Cele leczenia powinny opierać się na zaleceniach ADA, które obejmują utrzymanie stężenia HbA1c <7%  (< 53 mmol/mol) u wielu osób chorych na cukrzycę niebędących w ciąży oraz bardziej rygorystyczne cele u wybranych osób, jeśli można to osiągnąć bez istotnej hipoglikemii lub innych niekorzystnych skutków leczenia.

W przypadku dzieci i młodzieży zaleca się wyższe zakresy docelowe i są one odpowiednie dla osób z ograniczoną oczekiwaną długością życia, rozległymi chorobami współistniejącymi, ciężką hipoglikemią w wywiadzie i zaawansowanymi powikłaniami.

W czasie ciąży i w okresie przygotowań do ciąży kobiety chore na cukrzycę powinny starać się osiągnąć bardziej rygorystyczne docelowe wartości HbA1c niż w stanie niebędącym w ciąży, najlepiej przyjmując wartość <6,0% (<42 mmol/mol) w czasie ciąży, aby chronić płód przed wrodzonymi wadami rozwojowych, a dziecko i matkę przed urazami i chorobami okołoporodowymi spowodowanymi urodzeniem dzieci o wyższej masie ciała.

Badania genetyczne

Rutynowe oznaczanie markerów genetycznych, takich jak geny HLA lub polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP), nie ma obecnie żadnej wartości w diagnostyce i leczeniu cukrzycy typu 1. W przypadku osób, których nie można jednoznacznie sklasyfikować jako chorych na cukrzycę typu 1 lub typu 2, zaleca się typowanie markerów genetycznych i stosowanie ocen ryzyka genetycznego.

W przypadku wybranych zespołów cukrzycowych, w tym cukrzycy noworodkowej i MODY (cukrzyca młodych), można uzyskać cenne informacje dotyczące możliwości leczenia wraz z definicją mutacji związanych z cukrzycą. Rutynowe badania genetyczne u osób chorych na cukrzycę typu 2 nie mają żadnego znaczenia. Badania te powinny ograniczać się do kontekstu badawczego i oceny konkretnych zespołów.

Badania autoimmunologiczne

Do klasyfikacji cukrzycy u dorosłych, u których występuje nakładanie się fenotypów cukrzycy typu 1 i typu 2 oraz niepewność co do rodzaju cukrzycy, zaleca się standaryzowane testy autoprzeciwciał wyspowych.

Nie zaleca się stosowania autoprzeciwciał wyspowych w rutynowej diagnostyce cukrzycy. Zaleca się długoterminową obserwację pacjentów z dwoma lub większą liczbą autoprzeciwciał przeciwko wyspom w celu ustalenia stopnia cukrzycy:

• 1: obecność dwóch lub więcej autoprzeciwciał przeciwko wyspom, normoglikemia, brak objawów;
• 2: dwa lub więcej autoprzeciwciał wyspowych, dysglikemia, brak objawów; 
• 3: dwa lub więcej autoprzeciwciał wyspowych, cukrzyca, objawy.  

W prospektywnych badaniach zaleca się stosowanie standaryzowanych testów autoprzeciwciał wyspowych u dzieci obciążonych podwyższonym ryzykiem genetycznym cukrzycy typu 1 po typowaniu HLA przy urodzeniu lub u krewnych pierwszego stopnia osób chorych na cukrzycę typu 1.

Badania przesiewowe w kierunku autoprzeciwciał wyspowych u krewnych osób chorych na cukrzycę typu 1 lub u osób w populacji ogólnej są zalecane w ramach badania naukowego lub mogą być oferowane jako opcja dla krewnych pierwszego stopnia prawdopodobnych chorych na cukrzycę typu 1. Obecnie nie zaleca się rutynowych badań przesiewowych w kierunku autoprzeciwciał wyspowych u osób chorych na cukrzycę typu 2. Ważne jest, aby pomiary autoprzeciwciał wyspowych odbywały się wyłącznie w akredytowanym laboratorium posiadającym ustalony program kontroli jakości.

Inne parametry

U większości osób chorych na cukrzycę lub obciążonych ryzykiem cukrzycy lub chorób układu krążenia nie zaleca się rutynowego oznaczania poziomu insuliny lub proinsuliny. Testy te są przydatne przede wszystkim do celów badawczych. Chociaż cukrzycę typu 1 i typu 2 można zazwyczaj odróżnić na podstawie obrazu klinicznego i późniejszego przebiegu, pomiary peptydu C mogą pomóc w odróżnieniu cukrzycy typu 1 od cukrzycy typu 2 w niejednoznacznych przypadkach, np. u osób z fenotypem typu 2. Oznaczenia insuliny i peptydu C powinny być standaryzowane. Nie ma opublikowanych dowodów potwierdzających stosowanie oznaczania przeciwciał insulinowych w rutynowej opiece nad osobami chorymi na cukrzycę.

Bibliografia:

1. Sacks D. B. I in. Guidelines and Recommendations for Laboratory Analysis in the Diagnosis and Management of Diabetes Mellitus,