Metformina to lek pierwszego rzutu dla pacjentów z insulinoopornością, cukrzycą typu 2 i zespołem metabolicznym. I mimo że w diabetologii pojawiają się nowoczesne rozwiązania, w tym coraz bardziej popularne inhibitory SGLT2 i agoniści receptora GLP-1, to metformina nie schodzi z afisza. Niewiele osób jednak wie, że głównie działa w jelicie. To zapewne tłumaczy, jak mocno jej działanie zależy od mikrobioty jelitowej (naszych bakterii). Dowiedzmy się więcej na temat tego powiązania…

Mikrobiota i leki: bo do tanga trzeba dwojga

Farmakomikrobiomika to nowy obszar wiedzy, który poniekąd wyjaśnia, dlaczego Twoje leki mogą nie działać prawidłowo. O tym, że leki oddziałują niekorzystnie na bakterie (również te, które są nam niezbędne), wiemy nie od dziś. Po to właśnie dostajemy probiotyk wraz z antybiotykiem, aby odbudować „przetrzebioną” mikrobiotę. W 2018 roku Maier i wsp. dowiedli, że wiele innych powszechnie stosowanych leków niszczy ekosystem jelit, m.in. inhibitory pompy protonowej (tzw. leki na zgagę), środki przeczyszczające, leki psychotropowe, statyny, niesteroidowe leki przeciwzapalne czy hormony. W środowisku naukowym już rozchodzą się głosy, że probiotyk powinien stać się koniecznością podczas jakiejkolwiek farmakoterapii.

Ale farmakomikrobiomika sięga dalej. Skupia się nie tylko na wpływie leków na kompozycję mikrobioty, ale także wpływie mikrobioty na skuteczność leków (ich metabolizm czy nawet potencjalną toksyczność). Związany z nimi jest trzeci motyw: opracowywanie specjalnych terapii opartych na mikrobiocie, które pozwolą po pierwsze: zminimalizować negatywny wpływ leków na bakterie komensalne, a po drugie: zmniejszyć częstość występowania niektórych działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem leków. 

Przypływy i odpływy metforminy

Metformina znana jest od 65 lat. Najpierw stosowano ją jako lek przeciwmalaryczny, potem stała się środkiem przeciwko grypie. Wkrótce zauważono, że obniża stężenie glukozy we krwi i jej kariera poszła w zupełnie innym kierunku. W latach 60. wprowadzono merforminę do sprzedaży jako lek przeciwcukrzycowy. Długo się nie zasiedziała w aptece, bo już dekadę później wycofano ją (niesłusznie!) ze względu na możliwe ryzyko wywoływania kwasicy ketonowej. Długo nie wracała na salony, aż do 1994 roku. Dziś nie wyobrażamy sobie bez niej diabetologii. 

Jak już wiadomo, metformina działa w jelicie. Jej stężenie w jelicie jest 30-300 razy większe niż w osoczu. To dlatego dożylne podanie metforminy nie wywołuje efektu hipoglikemizującego. Działa poprzez mikrobiotę jelitową i kwasy żółciowe. Jej związki z bakteriami są jednak niejednoznaczne. Znane są badania, które pokazują, że „ulepsza” skład mikrobioty, wspierając gatunki korzystne metabolicznie, ale są i takie, które pokazują jej niezbyt dobry wpływ na bakterie. W badaniu przeprowadzonym przez Elbere i wsp. już po 24 godzinach od podania metforminy zauważono u uczestników zmniejszenie różnorodności mikrobioty jelitowej. Stąd mogą się rodzić dolegliwości żołądkowo-jelitowe, dość częste na początku terapii metforminą. 

Problemy z metforminą

Ważnym pojęciem jest nietolerancja metforminy. O nietolerancji mówi się wtedy, gdy pacjenci nie są w stanie stosować dawki optymalnej, tj. 2000 mg/dobę. Aż 20% osób leczonych metforminą jej nie toleruje. 5% osób odstawia lek z powodu skutków ubocznych. Jaki jest powód nietolerancji? Jest kilka hipotez. Mówi się m.in. o nadmiernym wyrzucie serotoniny w układzie pokarmowym, niewłaściwej absorpcji kwasów żółciowych czy zahamowaniu transporterów kationów organicznych spowodowanych stosowaniem metforminy.

Głównymi skutkami ubocznymi są dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. W kolejności występowania są to: biegunka, wzdęcia, bóle brzucha, nudności, wymioty lub zaparcia. Prawdopodobnie to skutek zaburzeń w obrębie mikrobioty wywołanych przez lek. Ta koncepcja spowodowała, że zaczęto poszukiwać rozwiązania problemu poprzez modulację mikrobioty jelitowej, czyli wprowadzanie takich substancji, które przywrócą jej równowagę (tzw. eubiozę). Pionierskie badanie w tym zakresie przeprowadzono 7 lat temu. Modulatorem były tu: inulina, betaglukan oraz polifenole z jagód. Badanie przeprowadzono na małej grupie: 11 pacjentów, ale dało efekt w postaci poprawy tolerancji metforminy po 6 tygodniach i zapoczątkowało boom na badania z probiotykami

Probiotyki na tolerancję

W pierwszym badaniu z udziałem probiotyków zastosowano jeden szczep: Bifidobacterium bifidum G9-1. Do udziału w badaniu zaproszono 30 osób, u których metformina powodowała biegunkę albo zaparcia. Pacjenci stosowali probiotyk 10 tygodni, ale sprawdzono ich stan zdrowia również po 2 tygodniach od odstawienia suplementu. Co się okazało? Pacjenci doświadczali mniej dolegliwości po przebytej probiotykoterapii.

Najnowszą pracę przygotował polski zespół pod kierownictwem dr hab. n. med. Katarzyny Nabrdalik. Do testów użyto probiotyku wieloszczepowego Sanprobi Barrier. To badanie zostało docenione jeszcze przed rozpoczęciem – za projekt i jego koncepcję pani doktor otrzymała nagrodę Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. W badaniu wzięło udział 37 osób z cukrzycą stosujących metforminę, ale jej nietolerujących – przyjmowali maksymalnie 1500 mg/dobę. Pacjenci byli sami dla siebie kontrolą, co w praktyce oznaczało, że naprzemiennie stosowali probiotyk i go odstawiali. A jakie były wyniki? Obiecujące! Podczas brania probiotyku zdecydowanie zmniejszały się ich dolegliwości.

Podsumowanie w punktach:

1. 1. Stosunkowo nową gałęzią nauki jest farmakomikrobiomika, która bada interakcje między mikrobiotą jelitową a lekami. Interakcje te można rozpatrywać w trzech kategoriach: 
      1. wpływu mikrobioty na skuteczność leków, 
      2. wpływu leków na kompozycję mikrobioty,
      3. poszukiwanie terapii leczniczych opartych na mikrobiocie.
   2. Współczesne rekomendacje sugerują, że metformina powinna być lekiem pierwszego rzutu dla osób z cukrzycą typu 2 i insulinoopornością. Jednak jej losy są burzliwe – lekarze i naukowcy często zmieniali zdanie co do jej przeznaczenia. 
   3. Głównym miejscem działania mikrobioty jest jelito. To dlatego jej skuteczność zależy również od bakterii zamieszkujących przewód pokarmowy.
   4. Aż 20% przyjmujących metforminę cierpi na jej nietolerancję. Z tego powodu nie mogą przyjmować dawki optymalnej, czyli 2000 mg/dobę. Jednym z objawów nietolerancji są dolegliwości żołądkowo-jelitowe.

• Aby poprawić tolerancję metforminy i złagodzić skutki uboczne jej stosowania, wprowadza się do terapii probiotyki. W polskim badaniu z udziałem Sanprobi Barrier zauważono, że przyjmowanie probiotyku zmniejsza dolegliwości ze strony układu pokarmowego.

Literatura:

1. Skonieczna-Żydecka K., Mruk-Mazurkiewicz H., Metformina a mikrobiota, czyli o farmakomikrobiomice słów kilka, dostęp: https://diabetologia.mp.pl/dieta/290255,metformina-a-mikrobiota-czyli-o-farmakomikrobiomice-slow-kilka 
2. Maier L. et al., Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria, Nature volume 555, pages 623–628 (2018).
3. Elbere I. et al., Association of metformin administration with gut microbiome dysbiosis in healthy volunteers, PLoS One. 2018 Sep 27;13(9):e0204317. doi: 10.1371/journal.pone.0204317. eCollection 2018.
4. Hashimoto Y. et al., Effect of probiotics, Bifidobacterium bifidum G9-1, on gastrointestinal symptoms in patients with type 2 diabetes mellitus: study protocol for open-label, single-arm, exploratory research trial (Big STAR study), J Clin Biochem Nutr. 2020 Nov;67(3):223-227. doi: 10.3164/jcbn.20-100. Epub 2020 Sep 30.
5. Nabrdalik K. et al, Probiotics in Metformin Intolerant Patients With Type 2 Diabetes, dostęp: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04089280 

Artykuł sponsorowany