Metformina – okiem farmaceuty

Niedawno chwaliliśmy się, że nawiązaliśmy współpracę z farmaceutką dr n.farm. Magdaleną Obrzut, która także prowadzi fantastyczny fanpage Insulinooporność i Hashimoto – leki i suplementy. Dzięki owocnej współpracy na naszym blogu pojawił się ciekawy artykuł na temat metforminy – leku często stosowanego w insulinooporności. Zobaczcie sami!

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym. Należy do grupy biguanidów, których działanie znane jest już od lat dwudziestych XX wieku. Spośród całej tej grupy jedynie metformina zachowała zastosowanie lecznicze.

Stosowanie doustnych leków obniżających poziom cukru zalecane jest gdy:

1. wykluczono cukrzycę typu 1
2. leczenie dietetyczne i redukcja masy ciała nie przynoszą oczekiwanych rezultatów
3. nie ma wskazań do stosowania insuliny zamiast doustnych leków przeciwcukrzycowych.

W przypadku nie tylko metforminy ale wszystkich doustnych leków obniżających poziom cukru trzeba pamiętać, że stosuje się je dopiero gdy zmiana stylu życia tj. zmiana nawyków żywieniowych oraz wprowadzenie regularnego wysiłku fizycznego nie przynosi efektów.

I tak w przypadku metforminy Polskie Towarzystwo Diabetologiczne zaleca rozpoczęcie kuracji dopiero gdy mimo stosowania diety i wysiłku fizycznego nie osiągnięto wyrównania poziomu cukru przez 4 tygodnie. Metformina staje się lekiem pierwszego wyboru dla powyżej opisanych pacjentów zwłaszcza z otyłością (szczególnie w przypadku otyłości brzusznej) lub z nadwagą oraz osób z zaburzeniami profilu lipidowego.

Jak działa metformina?

Do tej pory ustalono, że metformina działa na kilku płaszczyznach wywołując efekt przeciwcukrzycowy, mianowicie:

• hamuje wchłanianie glukozy w środkowej części jelita cienkiego
• zmniejsza produkcje glukozy w wątrobie, co wynika z hamowania wątrobowego procesu glukoneogenezy. Dokładny mechanizm tego procesu nie został jeszcze poznany ale przypuszcza się, że miejscem jej działania są mitochondria hepatocytów, w których metformina hamuje aktywność kompleksu I łańcucha oddechowego
• zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny – o tym dokładnie w następnym akapicie
• zwiększa syntezę oraz wpływa na aktywność transporterów glukozy – GLUT 1 i GLUT 4 w komórkach mięśni szkieletowych. Niedostateczna ilość tych transporterów powoduje zmniejszony wychwyt glukozy zależny od insuliny, który prowadzi do zahamowania transportu glukozy.
• obniża stężenie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) – zwłaszcza u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 zaobserwowano podwyższone stężenie WKT. Liczne badania donoszą również, że wzrost stężenia WKT jest czynnikiem przyspieszającym rozwój choroby. Prawdopodobnie dzieje się tak z powodu hamowania pobudzanego insuliną wychwytu glukozy w mięśniach i upośledzenie wydzielania insuliny przez komórki β-trzustki. U pacjentów z cukrzycą typu 2 metformina zmniejsza utlenianie WKT według różnych źródeł średnio o 25%.
• Nasila glikolizę beztlenową i wytwarzanie mleczanów poprzez zmniejszanie wewnątrzkomórkowej produkcji ATP a tym samym zwiększa zużycie glukozy.
• Inne badania donoszą że aktywacja AMPK przez metforminę hamuje ekspresję genów kodujących enzymy lipogenezy czyli mówiąc wprost procesu syntezy tkanki tłuszczowej.

Jak metformina zwiększa wrażliwość na działanie insuliny – czyli zastosowanie metforminy w insulinooporności

W rozwoju insulinooporności rolę odgrywają przede wszystkim substancje wydzielane przez tkankę tłuszczową, czyli m.in. leptyna, czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α), interleukina 6 (IL-6), rezystyna, adiponektyna.

Jednak za główny czynnik zastosowania metformminy w insulinooporności, uważa się jej wpływ na stężenie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT). Dzieje się tak dzięki aktywacji PPAR-γ czyli receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów.

PPAR to czynniki transkrypcyjne, należące do rodziny jądrowych receptorów hormonów. Główną ich rolą jest kontrola metabolizmu kwasów tłuszczowych i utrzymanie równowagi glukozowej, poprzez wpływ na ich transport i przemianę.

Receptory te regulują szeroki zakres fizjologicznych funkcji komórek a wszystkie zaburzenia w przekazywaniu sygnału za ich pośrednictwem mogą prowadzić do zaburzeń płodności, otyłości, cukrzycy, zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego i rozwój stanów zapalnych jak również mogą prowadzić do rozwoju nowotworów.

Aktywacja tych receptorów powoduje:

• właściwą regulację ekspresji genów związanych z przemianą i transportem tłuszczów
• uwrażliwienie komórek na insulinę. PPAR – γ jest modulatorem stężenia WKT, przez co uczestniczy w regulacji homeostazy glukozowej
• zmniejszenie uwalniania czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF- α), leptyny, inhibitora 1 aktywatora plazminogenu (PAI-1) oraz innych cytokin i mediatorów z komórek tłuszczowych

Z powodu obniżonego stężenie WKT i zmniejszenia uwalniania mediatorów hamujących działanie insuliny, aktywatory PPAR – γ powoduje zwiększenie zużycia glukozy w tkankach obwodowych i zmniejsza oporność na działanie insuliny. I to wydaje się być sednem sprawy – w zastosowaniu metforminy w insulinooporności.

Plejotropowe działanie metfrominy – czyli inne jej działanie

Oprócz oczywistego działania metforminy na poziom glukozy i wrażliwość na insulinę, liczne badania donoszą, że metfromina działa również:

• Hipotensyjnie czyli obniżająco ciśnienie krwi – wykazano, że metformina może wpływać na działanie pompy sodowo-potasowej w błonie erytrocytów. Podobne działanie w przypadku komórek mięśni gładkich naczyń powoduje zmniejszeni napięcia ścian naczyń i tym samym obniżenie ciśnienia tętniczego.
• Korzystnie na profil lipidowy tzn. zmniejsza stężenie triglicerydów, obniża stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL (czyli tzw. złego cholesterolu), a także powoduje wzrost stężenia cholesterolu HDL.
• Wpływa na hamowanie agregacji i adhezji płytek krwi oraz nasila fibrynolizę
• Przeciwnowotworowo – w wielu badaniach wykazano że stosowanie metforminy m.in. w cukrzycy typu 2 znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworów (m.in. piersi)
• Wspomagająco w redukcji masy ciała (poprzez redukcję trzewnej tkanki tłuszczowej)
• Wspomagająco w leczeniu PCOS – metformina wpływa na insulinooporność u pacjentek z PCOS, ma wpływać korzystnie na płodność m.in. poprzez regulację cykli, zmniejszenie hirsutyzmu, redukcję masy ciała, poprawę profilu lipidowego i obniżenie stężenia CRP (zastosowanie metforminy w zespole policystycznych jajników zostaje nadal tematem dyskuzyjnym, a wyniki badań są niejednokrotnie sprzeczne). Oprócz tego ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2 u kobiet z PCOS jest od 3 do 7 razy wyższa niż u kobiet zdrowych.

Farmakologiczne i farmakokinetyczne właściwości metforminy – czyli jak, ile i kiedy?

Co ciekawe metformina nie jest metabolizowana i nawet 90% zaabsorbowanej dawki jest wydalane z moczem w czasie 12 godzin.

Całkowita biodostępność po podaniu doustnym w dawce 0,5–1,5 g wynosi 50–60%.

Metformina po podaniu doustnym wchłania się w dwunastnicy i początkowym odcinku jelita cienkiego, reszta która nie została wchłonięta, wydalana jest z kałem.

Stężenia maksymalne metformina osiąga po 2–3,3 godziny od podania, a biologiczny okres półtrwania wynosi 1,5–5 godzin. W związku z krótkim czasem działania, należy przyjmować ją kilka razy dziennie. Nie dotyczy to preparatów o tzw. przedłużonym uwalnianiu czyli oznaczanych jako SR lub XR, które stosuje się raz dziennie najczęściej do wieczornego posiłku (maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 7 godzinach).

Najważniejsze aby pamiętać, że do optymalnego działania metforminy, niezbędna jest właściwie zbilansowana dieta oraz wprowadzenie do swojej codzienności wysiłku fizycznego. W takim przypadku można zaobserwować spadek stężenia glukozy na czczo o 50–70 mg/dl (2,78–3,9 mmol/l) oraz spadek poziomu HbA1c o 1,3–2%.

Należy również pamiętać że stosowana dawka metforminy jest zawsze dobierana indywidualnie przez lekarza prowadzącego na podstawie aktualnych badań.

Wszystkie leki z metfrominą są lekami na receptę.

Aktualnie za maksymalną dobową dawkę metforminy uważa się 3000 mg.

W celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, lekarz zaleca stopniowe zwiększanie dawki (czego naprawdę warto się trzymać).

Metforminę przyjmujemy w trakcie posiłku lub zaraz po nim.

Preparaty zawierające metforminę: Avamina, Etform, Formetic, Glucophage, Glucophage XR, Metfogamma, Metformax, Metformax SR, Metformin Bluefish, Metformin Galena, Metifor, Siofor, Symfromin XR

Przeciwwskazania do stosowania metforminy:

Występują dwa typy przeciwwskazań do stosowania preparatów z metforminą: bezwzględne i względne. O zasadności stosowania metforminy zawsze decyduje lekarz prowadzący.

Z przeciwwskazań bezwzględnych wymienić można m.in.:

• nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu
• niewydolność nerek –  z klirensem kreatyniny <30 ml/min
• stany będące potencjalnym zagrożeniem dla czynności nerek (odwodnienie, ciężkie zakażenia, wstrząs, donaczyniowe podanie środków cieniujących zawierających jod, kwasica ketonowa i stan przedśpiączkowy w cukrzycy)
• choroby szczególnie o ostrym przebiegu luz zaostrzenie chorób przewlekłych, mogące być przyczyną niedotlenienia tkanek np. niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeżo przebyty zawał serca, wstrząs)
• niewydolność wątroby
• nadużywanie alkoholu
• okres przed dużymi zabiegami operacyjnymi i tuż po nich

Z przeciwwskazań względnych wymienić można m.in.:

• cukrzyca typu 1
• umiarkowana niewydolność nerek
• podeszły wiek

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne ustaliło wiek 75 lat jako górną granicę stosowania metfrominy. Wiążę się to m.in. z tym że u pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i bezobjawowo. Dlatego w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza jeśli występują dodatkowe czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek (np. rozpoczynając stosowanie leku obniżającego ciśnienie tętnicze, moczopędnego lub NLPZ).

Metformina – działania niepożądane

1. Najczęściej spotykanymi i kojarzonymi działaniami niepożądanymi metforminy są te ze strony przewodu pokarmowego.

Pojawiają się one najczęściej u osób rozpoczynających kurację oraz w trakcie zwiększania dawki. Wymienić tutaj można: bóle brzucha, biegunki, nudności, wymioty, uczucie pełności, metaliczny smak w ustach, zgaga, wzdęcia. Najczęściej ustępują po 2-3 dniach od rozpoczęcia kuracji lub po zwiększeniu dawki. W celu zminimalizowania ww efektów niepożądanych Lekarz zaleca stopniowe zwiększanie dawki.

Szacuje się, że tylko u ok. 5% pacjentów rozpoczynających kurację metforminą, działania niepożądane są na tyle uciążliwe, że wymagają przerwania kuracji.

1. Niedobór witaminy B12 – Uważa się że u 5,8% do 33% osób stosujących metforminę występuje obniżony poziom witaminy B12. Prawdopodobnie dzieje się tak z powodu:

• pobudzenia przerostu flory bakteryjnej jelita cienkiego, prowadzącego do zaburzenia trawienia i wchłaniania
• hamowania lub całkowitego blokowania absorbcji witaminy B12 poprzez zmniejszenie ilości IF (intrinsic factor czyli czynnika który w żołądku tworzy kompleks z wit. B12 odporny na trawienie i umożliwia jej wchłanianie w jelitach)
• hamowania wchłaniania kompleksu witaminy B12 z czynnikiem IF w jelicie

1. Kwasica mleczanowa – uważa się, że kwasica mleczanowa jest co raz rzadszym powikłaniem stosowania metforminy. Metaanaliza 194 badań opublikowanych w latach 1959–2002 pokazała, że stosowanie metforminy w grupie 30 000 pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2, nie spowodowało zwiększonego ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej (w porównaniu z innymi lekami hipoglikemizującymi).

Wynika to z faktu przestrzegania bezwzględnych przeciwwskazań do zastosowania metforminy tj. ciężkiej niewydolności krążenia, niewydolności nerek, marskości wątroby, zaawansowanej obturacyjnej choroby płuc, jak również rygorystycznego przestrzegania przez pacjentów zasad stosowania metforminy np. zakazu spożycia alkoholu w trakcie kuracji.

Podsumowując, metformina powszechnie uważana jest za lek stosowany w cukrzycy. Liczne badania natomiast udowadniają, że może być ona również skutecznie stosowana w leczeniu insulinoooporności –zmniejszając ryzyko rozwinięcia się u tych pacjentów cukrzycy typu 2, poprawia profil lipidowy, wspomaga (przy odpowiedniej diecie i wysiłku fizycznym) redukcję masy ciała.

Źródła:

1. Steinhilber D., Schubert – Zsilavecz M., Roth H. J.: Chemia medyczna. MedPharm Polska, 2010, ISBN 978-83-62283-94-1.
2. Mutchler E., et al: Farmakologia i toksykologia. Podręcznik. MedPharm Polska, 2010, ISBN 978-83-60466-81-0.
3. Duda-Król W.B., Mamcarz A.: Renesans metforminy – 33 pytania i odpowiedzi, Warszawa 2008, ISBN 978-83-926656-8-7.
4. Hundal R.S., Krssak M., Dufour S., Laurent D., Lebon V., Chandramouli V., Inzucchi S.E., Schumann W.C., Petersen K.F., Landau B.R., Shulman G.I.: Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes, 2000; 49: 2063–2069
5. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R.: Metformin: an update. Ann. Intern. Med., 2002; 137: 25–33
6. Owen M.R., Doran E., Halestrap A.P.: Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem. J., 2000; 348: 607–614
7. Ejtahed H. S., Tito R. Y., Siadat S. D., Hasani-Ranjbar S., Hoseini-Tavassol Z., Rymenans L., Verbeke K., Soroush A.R., Raes J., Larijani B.: Metformin induces weight loss associated with gut microbiota alteration in non-diabetic obese women: a randomized double-blind clinical trial. Eur J Endocrinol. 2018 Dec 1. pii: EJE-18-0826.R1.
8. Arner P.: Free fatty acids – do they play a central role in type 2 diabetes? Diabetes Obes. Metab., 2001; 3: S11–S19
9. Musutova M., Elkalaf M., Klubickova N., Koc M., Povysil S., Rambousek J., Volckaert B., Duska F., Trinh M.D., Kalous M., Trnka J., Balusikova K., Kovar J., Polak J.: The Effect of Hypoxia and Metformin on Fatty Acid Uptake, Storage, and Oxidation in L6 Differentiated Myotubes. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Oct 17;9:616.
10. Michalik L., Auwerx J., Berger J.P., Chatterjee V.K., Glass C.K., Gonzalez F.J., Grimaldi P.A., Kadowaki T., Lazar M.A., O’Rahilly S., Palmer C.N., Plutzky J., Reddy J.K., Spiegelman B.M., Staels B., Wahli W.: International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol. Rev., 2006; 58: 726–741.
11. Hojka A., Rapak A.: Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (PPAR). Właściwości antyproliferacyjne. Postepy Hig Med Dosw., 2011; 65: 404-413.
12. Chakraborty A., Chowdhury S., Bhattacharyya M.: Effect of metformin on oxidative stress, nitrosative stress and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes patients. Diabetes Res. Clin. Pract. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Jul;93(1):56-62.
13. Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M., Alessi D.R., Morris A.D.: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ, 2005; 330: 1304–1305
14. Benjamin D., Robay D., Hindupur S.K., Pohlmann J., Colombi M., El-Shemerly M.Y., Maira S.M., Moroni C., Lane H.A., Hall M.N.: Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells. Cell Rep. 2018 Dec 11;25(11):3047-3058.
15. Pasquali R., Gambineri A., Biscotti D. i wsp. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 2767–2774.
16. Morin-Papunen L., Rautio K. Metformin reduces serum c-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 4649–4661.
17. Grzybowska M., Bober J., Olszewska M.: Metformina – mechanizmy działania i zastosowanie

w terapii cukrzycy typu 2. Postepy Hig Med Dosw., 2011; 65: 277-285.

1. Andres E., Noel E., Goichot B. Metformin-associated vitamin B12 deficiency. Arch. Int. Med. 2002; 162: 2251–2252.
2. Kos E., Liszek M.J., Emanuele M.A., Durazo-Arvizu R., Camacho P. Effect of metformin therapy on vitamin D and vitamin B12 levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2012; 18: 179–184.
3. de Jager J., Kooy A., Lehert P. i wsp. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 340: c2181.
4. Gumprecht J., Długaszek M., Niemczyk A., Pyryt M., Olszańska E., Gubała M., Tyrała K., Kwiendacz H., Nabrdalik K.: Czy należy obawiać się niedoborów witaminy B12 w trakcie leczenia metforminą? Diabetologia Praktyczna 2016, tom 2, nr 6.
5. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., Salpeter E.E.: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch. Intern. Med., 2003; 163: 2594–2602.